No meio da guerra entre as famílias de Demitri Maximoff e Morrigan Aensland pelo controle do Makai, o invasor alienígena Pyron chega à Terra com planos de derrotar todos aqueles que têm a chance de pará-lo, os chamados Darkstalkers. Enquanto isso, Donovan Baine, um dampiro (dhampir – termo eslavo – ser mencionado no folclore dos Balcãs como oriundo de uma relação entre humana e vampiro), deseja purificar o sangue amaldiçoado que corre por suas veias, livrando o mundo das criaturas da escuridão.