A história se desenvolve durante a era Muromachi (1333-1558), e se baseia na antiga cultura japonesa, na eterna luta entre homem e natureza. Tudo se inicia quando o jovem Ashitaka, ao tentar defender sua vila, é atacado por um javali gigante, um monstro, e acaba se tornando vítima de uma maldição: uma marca em seu braço, cuja expansão acabara levando-o à morte. Agora sua vida já tem um tempo determinado para acabar, e ele deve achar o causador do mal que transformou um deus-javali em uma “besta” para, quem sabe, encontrar uma salvação para o seu destino. Uma jornada em busca de respostas.