A história de Sakura Taisen situa-se em um Japão pré-guerra em uma realidade alternativa aonde os japoneses acabaram de sair de uma guerra chamada Guerra Demoníaca, na qual criaturas bestiais de outra dimensão tentavam dominar o Japão. Para combater tal ameaça foi criado o Counter Demon Force ou simplesmente CDF, e conseguiram derrotar o mal no ano de 1918. Porém em 1922 as forcas demoníacas tentavam desferir um novo ataque, contudo Ikki Yoneda um dos lideres do CDF já preparava suas defesas. Esse novo exercito contava agora com novas armas desenvolvidas pelas industrias Kanzaki Heavy: o barco Shogei Maru, o trem bala Garaigo, e o espirito blindado Oobu. Somente alguém com um espírito pode controlar o koobu; e ai que um grupo de seis meninas jovens entra na historia: Sakura Shinguji, treinada no estilo Northern Long Blade, durante toda sua vida; Sumire Kanzaki, treinada no Kanzaki Raising Wind Naginata Technique desde sua infância; Maria Tachibana, uma eximia atiradora; Iris Chateaubriand, uma menina com poderes psíquicos e com habilidades psico-cineticas e teletransporte; Ri Kouran, uma especialista em engenharia elétrica, vapor e substancias químicas; e finalmente Kanna Kirishima. O QG da equipe e o novo teatro da cidade e as seis meninas trabalham como atrizes. Embora no principio haja algum conflito entre elas, em combate são imbatíveis.