Uma equipe de cientistas usam o DNA de um Pokemon raro, Mew, para criar o Pokemon mais forte do mundo, Mewtwo. Não querendo ser usado como um experimento, Mewtwo usa seus poderes psíquicos em fúria para destruir os cientistas que o criaram e decide encontrar seu próprio propósito na vida, e realizar a sua vingança sobre os seres humanos. Satoshi então tenta encontrar uma maneira de parar a trama de Mewtwo.