Ageha Yoshina é um estudante do ensino médio autoconfiante que ajuda os outros mediante pagamento. Ao voltar de um trabalho, ele encontra um estranho cartão com a palavra "Psyren" impressa, deixado em uma cabine telefônica, e decide guardá-lo, sem saber qual é a sua finalidade. Logo no dia seguinte, Ageha descobre que sua colega de classe, Sakurako Amamiya, possui exatamente o mesmo cartão. Ao questioná-la, Sakurako pede que ele a salve, marcando o início de seus problemas. Confuso com as circunstâncias desse encontro, Ageha percebe que algo está errado quando Sakurako desaparece. Tentando entender o que está acontecendo, ele decide ligar para o número indicado no cartão e responde a uma série de perguntas feitas por uma voz misteriosa, que termina com um questionamento final e enigmático: "Você gostaria de ir para Psyren?" Assim começa a participação de dois adolescentes em um jogo de vida ou morte dentro de um mundo estranho, habitado por monstros chamados Taboo. Munidos da capacidade de usar poderes psíquicos conhecidos como PSI, a dupla luta para retornar ao lugar que chamam de lar.