Se passaram mil anos desde que Gauna, uma estranha raça alienígena sem nenhum método de comunicação conhecido, destruiu o sistema solar. Uma porão da humanidade conseguiu escapar usando enormes "naves semeadoras" como Sidonia, que permitiu que mantessem a população enquanto vagavam pelo espaço. Tanikaze Nagate é um jovem que foi criado nas entranhas da nave. Quando ele começa o treinamento para pilotar armas robóticas gigantescas conhecidas como Gardes, Nagate é confiado a pilotar a lendária unidade conhecida como Tsugumori. Nagate e seus companheiros pilotos irão arriscar suas vidas contra Gauna, na batalha decisiva pela sobrevivência da humanidade.