Saya é uma colegial que têm uma vida normal com sua família, porém, ela não consegue lembrar de nada do seu passado, o limite de sua memória é de 1 ano atrás. Saya foi adotada por um militar aposentado, que a cria junto com seus dois outros filhos também adotados, Riko e Kai. Quando Saya reencontra Haji e ouve sua melodia ela começa a lembrar de seu passado, porém a medida em que sua memória retorna, os problemas de Saya também voltam. Saya entra em uma batalha contra os Chiropterans, seu sangue é o único que pode derrotar os Chiropterans. O que Saya descobre no decorrer das batalhas é que ela não é a única rainha do Chiropterans, Diva é sua irmã gêmea e ela pretende acabar com os humanos, junto com seus cavaleiros, Archel é o lider deles e junto com Joel foram os descobridores dos casulos com Diva e Saya ainda bebês. A história se passa com Saya lutando com os Chiropterans e com a própria irmã e seus cavaleiros.Blood+ foi inspirado no filme de animação de 2000, Blood: The Last Vampire, entretanto, não se trata de uma continuação, pois aproveita apenas algumas alusões e elementos básicos do filme, seguindo cronologias e ambientação quase que completamente distintas. Fujisaku esteve envolvido em ambos os trabalhos, inclusive sendo como diretor de Blood+ e escrevendo a novelização de Blood: The Last Vampire.
