A história se passa no Colégio IS para garotas. Nesse colégio se treinam pilotos de IS, Infinite Stratos, um avançado sistema de armas, mas, por acaso, esse sistema só pode ser controlado por mulheres. Porém, um jovem chamado Orimura Ichika, de 15 anos, foi capaz de usar os IS. Ele então se vê nesse Colégio só de garotas, estudando para se tornar um piloto de IS com sua amiga de infância, Shinonono Houki.
